1-(1H-pyrazol-1-yl)ethanon CAS 10199-64-1

Pyrazol je aromatický heterocyklus s přebytkem π. Elektrofilní substituční reakce se vyskytují přednostně v poloze 4 a nukleofilní ataky v poloze 3 a 5.

Pyrazoly rozmanitě substituované aromatickými a heteroaromatickými skupinami mají četné biologické aktivity, což je činí zvláště zajímavými. budeme studovat tento vývoj a představíme metody obecně používané pro přístup k substituovaným pyrazolům, to znamená:

Cyklokondenzace hydrazinu a podobných derivátů s karbonylovými systémy.
Dipolární cykloadice.
Vícesložkové reakce.
Cyklokondenzace hydrazinu a jeho derivátů na 1,3-difunkčních systémech
Hlavní metodou používanou pro získání substituovaných pyrazolů je cyklokondenzační reakce mezi vhodným hydrazinem působícím jako bidentátní nukleofil a uhlíkovou jednotkou, jako je 1,3-dikarbonylová sloučenina, 1,3-dikarbonylové deriváty nebo , -nenasycený keton.

Od 1,3-Diketones
Cyklokondenzace 1,3-dikarbonylových sloučenin s hydrazinovými deriváty je jednoduchý a rychlý přístup k získání polysubstituovaných pyrazolů. První syntéza substituovaných pyrazolů byla provedena v roce 1883 Knorrem a kol. kteří reagovali -diketon 1 s deriváty hydrazinu za vzniku dvou regioizomerů 2 a 3.

Autoři skutečně zjistili, že cyklokondenzace arylhydrochlorid hydrazinu s 1,3-diketony v aprotických dipolárních rozpouštědlech poskytuje lepší výsledky než v polárních protických rozpouštědlech (jako je ethanol) obecně používaných pro tento typ reakce. Po optimalizaci podmínek umožňuje přidání roztoku 10 N HC1 do amidového rozpouštědla (DMF, NMP, DMAc) nebo močoviny (DMPU, TMU) zvýšit výtěžky urychlením dehydratačních kroků. Cyklokondenzace diketonů s hydrazinem tak probíhá při teplotě místnosti v N,N-dimethylacetamidu v kyselém prostředí za vzniku odpovídajících pyrazolů s dobrými výtěžky a dobrou regioselektivitou.

Kondenzací různých arylhydrazinu s 4,4,4-trifluor-1-arylbutan-1,3-diketony 9 byly získány dva izomery 11, 12 s výtěžky 74–77 %. Získaná selektivita je řádově 98:2 ve prospěch izomeru 11. Pro srovnání, reakce prováděné za běžných podmínek v ethanolu při teplotě místnosti poskytují ekvimolární směsi regioizomerů. Nicméně je pozorována ztráta kontroly regioselektivity, když je skupina CF3 nahrazena CH3 nebo CHF2. Konečně, kondenzace arylhydrazinů s 1,3-diketony 13, které jsou {{20}}substituované alkylovou skupinou, poskytují trisubstituované pyrazoly 14 a 15 v 79–89% výtěžcích a regioselektivita vyšší než 99,8:0,2 ve prospěch izomeru 15 ve všech případech.

Z acetylenových ketonů
Cyklokondenzační reakce derivátů hydrazinu 17 na acetylenických ketonech 16 za vzniku pyrazolů je známá již více než 100 let. Reakce však opět vede ke směsi dvou regioizomerů 18 a 19.

Diacetylenketony 20 reagovaly s fenylhydrazinem 5 v ethanolu za vzniku dvou regioisomerních pyrazolů 21 a 22. Když byl použit fenylhydrazin, vznikla směs regioizomerů 21/22 v poměru přibližně 3:2. Když byl jako nukleofil použit hydrazinhydrát, izoloval se pouze regioizomer 21, pravděpodobně kvůli vodíkové vazbě k ethylesterové skupině.

Rozdíl v regioselektivitě pozorovaný při použití methylhydrazinu (poměr 27/28=93:3 až 97:3) nebo arylhydrazinu (poměr 28/27=87:13 až 99:1) se vysvětluje tím, že dusík nesoucí methylovou skupinu je mnohem nukleofilnější a bude reagovat Michaelovou adicí na trojnou vazbu acetylenového ketonu a následně intramolekulární tvorbou imine. V případě hydrazinu substituovaného arylovou skupinou je primární amin nejvíce nukleofilní a bude reagovat na trojnou vazbu následovanou útokem sekundárního aminu na karbonyl.

Od vinylových ketonů
Cyklokondenzační reakce mezi ,-ethylenovým ketonem a derivátem hydrazinu vede k syntéze pyrazolinů, které po oxidaci poskytují pyrazolový kruh.

Kondenzace ,-ethylenického ketonu 29 s p-(4-(terc-butyl)fenyl)hydrazinem 30 v přítomnosti triflátu měďnatého a 1-butyl-3-methylimidazoliumhexafluorfosfátu [bmim] (PF6) jako katalyzátory pro přístup k pyrazolinu 31. Odpovídající 1,3,5-trisubstituovaný pyrazol 32 byl získán po oxidaci v místě tohoto pyrazolinu. Reakční protokol poskytl 1,3,5-triarylpyrazoly v dobrých výtěžcích (asi 82 ​​%) prostřednictvím jednonádobové adice – cyklokondenzace mezi chalkony a arylhydraziny a oxidativní aromatizace probíhá bez požadavku na další oxidační činidlo. Katalyzátor lze znovu použít ve více než čtyřech cyklech bez velké ztráty katalytické aktivity.

Syntéza 3,5-diaryl-1H-pyrazolů z reakce -arylchalkonů 33 s peroxidem vodíku, která poskytla epoxidy 34. Poté přidání hydrazinhydrátu poskytlo pyrazolinové meziprodukty 35, jejichž dehydratací se získal požadovaný 3 ,5-diaryl-1H-pyrazoly 36.